Centro de Pesquisas VIDAS

ARTIGOS

IMUNOLOGIA DA REPRODUÇÃO

Marcelo Cavalcante *
Ricardo Barini**
Egle Couto**
Simone Cotes Batista**
Sofia Rocha Lieber**
*Universidade Federal do Ceará – Departamento de Saúde Materno-Infantil
**Universidade Estadual de Campinas – Departamento de Tocoginecologia

O aborto espontâneo recorrente (AER) é caracterizado por três ou mais episódios sucessivos de aborto espontâneo. Pode ser classificado em primário, quando nenhuma gestação prévia atingiu mais de 20 semanas de idade gestacional, ou secundário, quando a mulher tem história de gestação anterior com mais de 20 semanas.

Cerca de 2 a 5% dos casais em idade reprodutiva apresentam quadro de AER1. Vários são os fatores etiológicos envolvidos em sua epidemiologia, merecendo destaque os genéticos, endócrinos, anatômicos, infecciosos, hematológicos e imunológicos.

As causas genéticas são responsabilizadas por 3 a 6% dos casos de AER e, dentre as anormalidades cromossômicas, a mais freqüentemente encontrada é a translocação balanceada observada no cariótipo de um dos parceiros1. Aproximadamente 5% dos casos de AER são devidos a causas endócrinas, destacando-se a deficiência de fase lútea e o diabetes mellitus mal controlado. Os fatores anatômicos e infecciosos são bastante discutidos como causa de AER, e podem estar envolvidos em até 1% dos casos.

Recentes avanços na biologia molecular vêm promovendo estudos de novos fatores hematológicos na gênese do AER, merecendo destaque as trombofilias por mutações gênicas como a mutação C677T no gene da enzima metileno tetrahidrofolato redutase (MTHFR), mutação G20210A no gene da protrombina e o fator V de Leiden, entre outros 2,3,4. Dentre as causas de AER, a imunológica vem sendo muito pesquisada nos últimos anos. Pode ser dividida em auto-imune e alo-imune, sendo responsável por cerca de 60% dos casos.

Uma causa auto-imune já bem definida de AER é a síndrome antifosfolípide (SAF). A associação entre anticorpos antifosfolípides (AAF) e perdas gestacionais foi descrita pela primeira vez em 1975 por Nilsson et al. e em 1980 por Soulier e Boffa. Tal relação tem sido confirmada nesses últimos 20 anos, porém sua fisiopatologia ainda não está esclarecida, sendo várias as teorias descritas.

A Imunologia da Reprodução é uma área dentro da Reprodução Humana que vem crescendo exponencialmente, principalmente devido aos avanços nas técnicas de laboratório. Mecanismos imunológicos estão envolvidos na fisiopatologia de diferentes patologias em Ginecologia e Obstetrícia, como infertilidade, endometriose, pré-eclâmpsia, eclâmpsia e AER.

O útero permanece um enigma. Apesar da presença de um grande número de células do sistema imunológico, o feto, que pode ser considerado um semi-enxerto, consegue sobreviver durante todo o período gestacional. Desde o início da gravidez, o sistema imunológico materno, através dos linfócitos T, B e células natural killer (NK), desencadeia uma resposta imune humoral e celular, produzindo imunorreguladores que determinam o futuro da gestação.

O sistema imune humano apresenta dois principais subtipos de resposta imune a um determinado antígeno: resposta T helper 1 (Th1) e T helper 2 (Th2). Os linfócitos T helper virgem possuem a capacidade de se diferenciar em Th1 ou Th2, e essa diferenciação é determinada, principalmente, por interleucinas do meio. A resposta Th1 produz interleucinas como interleucina 2 (IL-2), interferon gama (INF-g) e fator de necorese tumoral alfa (TNF-a). Células Th2 secretam as interleucinas 4, 5 e 10 (IL-4, IL-5, IL-10). O balanço entre a resposta Th1 e Th2 é influenciado por diversos fatores, como o perfil de citocinas do meio, dose antigênica, tipo de antígeno, atividade de hormônios presentes no meio (cortisol direciona para resposta Th2, dehidroepiandrosterona direciona para Th1).

Durante o processo imunológico da gestação normal, é observada uma maior prevalência da resposta Th2. Em pacientes com história de aborto de repetição ou falhas repetidas de fertilização in vitro, observa-se tendência à resposta Th1.

Na teoria atualmente aceita para a resposta imune materna durante a gestação o reconhecimento da molécula G do antígeno leucocitário de histocompatibilidade (HLA-G), presente no tecido trofoblástico do embrião, pelas células natural killer (NK), encontradas na decídua materna, é que determina a resposta Th2. A falha nesse reconhecimento direciona a uma resposta Th1, com ativação das células NK e suas conseqüências deletérias ao tecido trofoblástico.

MOLÉCULA HLA-G e CÉLULAS NATURAL KILLER (NK)

O feto possui metade de sua carga genética oriunda da mãe e outra metade do pai. As moléculas que conferem a identidade a cada indivíduo são conhecidas por HLA e são encontradas na superfície da grande maioria das células de organismo humano. Os antígenos HLA são formados por basicamente dois grupos: moléculas HLA classe I e moléculas HLA classe II. Moléculas HLA classe I podem ser clássicas (HLA-A, HLA-B e HLA-C) ou não-clássicas (HLA-G, HLA-E). Moléculas HLA classe II são: HLA DP, DQ e DR.

O primeiro contato mais intenso entre embrião e a mãe ocorre na cavidade uterina, cerca de seis dias depois da fecundação. Esse contato se realiza entre o sincício/citotrofoblasto (superfície fetal) e a decídua (superfície materna).

O sinciciotrofoblasto origina-se a partir do citotrofoblasto, dependendo de uma consistente adesão intercelular para o bom desempenho de suas funções. O sinciciotrofoblasto envolve praticamente todo o feto e os antígenos encontrados em sua superfície são alvos de ligação de anticorpos maternos, que possuem o papel de camuflar o concepto. Esses anticorpos maternos são conhecidos como anticorpos bloqueadores. Em mulheres com boa história gestacional são encontrados anticorpos direcionados contra linfócitos do esposo. Mulheres com história de abortos de repetição geralmente não apresentam anticorpos bloqueadores. A falha na produção desses anticorpos provavelmente se deve a uma maior compatibilidade HLA entre o casal.

As vilosidades coriônicas são estruturas placentárias que têm, na camada externa, o sinciciotrofoblasto e, na interna, o citotrofoblasto e vasos fetais. É através dessas vilosidades que ocorre a troca de nutrientes entre a mãe e o feto. Para a boa adesão da placenta ao útero, algumas dessas vilosidades penetram e ancoram-se na decídua. O grau de invasão do trofoblasto e o relacionamento dessas células com o sistema imune materno são fundamentais para definir o prognóstico da gestação.

O citotrofoblasto se caracteriza por expressar o HLA não-clássico, HLA-G. No processo de implantação, podem ser observados vários tipos de citotrofoblasto: da vilosidade coriônica, extravilositário, endovascular e intersticial.

As células NK compõem cerca de 15 % dos linfócitos do sangue, e são caracterizadas por não apresentar receptores de linfócitos T ou B. Estas células podem ser encontradas na decídua e induzem a lise celular através de dois processos: contato direto com a célula alvo (citotoxicidade natural) e por intermédio de linfócitos B (citotoxicidade anticorpo dependente).

Geralmente, as células NK são ativadas por outras células que não expressam moléculas HLA, como células cancerígenas ou infectadas por alguns tipos de vírus 8. Na superfície das células NK podem ser encontrados receptores inibidores e de ativação 10. Estudos recentes demonstraram que durante a gestação normal ocorre uma elevação do número de receptores inibidores nas células NK deciduais que reconhecem as moléculas HLA-G fetal, prevenindo a ativação de tais células. Assim, o reconhecimento das moléculas HLA-G pelas células NK promove uma resposta imune favorável ao sucesso gestacional. Casais que apresentam compatibilidade HLA geram fetos com moléculas HLA-G semelhantes às moléculas HLA da mãe, fazendo com que as células NK não as reconheçam. A ativação das células NK será a conseqüência desse não reconhecimento, e promoverá uma resposta imune inadequada, uma resposta imune Th1. Assim, a avaliação pré-concepcional da atividade das células NK pode predizer o risco de uma perda gestacional futura.

INTERLEUCINAS

Várias interações entre as células do sistema imunológico são controladas por mediadores solúveis, denominados citocinas. As citocinas formam um grupo de proteínas de sinalização intercelular, que regulam não só respostas inflamatórias e imunológicas locais e sistêmicas, como também a cicatrização de feridas, a hematopoese e muitos outros processos biológicos.

Durante a resposta imune, vários são os fatores que definem a resposta Th1 ou Th2. A caracterização de um subtipo de resposta pode ser observada com a presença de determinadas interleucinas (IL). Células Th1 se caracterizam por secretar IL-2, interferon-gamma (IFN-g) e fator de necrose tumoral-alfa (TNF-a). As células Th2 produzem IL-4, IL-5, IL-10. Citocinas Th1 promovem toxicidade ao embrião e células do trofoblasto, ao contrário da citocinas Th2 que contribuem para um bom crescimento placentário.

O desenvolvimento embrionário é prejudicado por IFN-g e TNF-a. O TNF-a parece induzir apoptose no tecido trofoblástico, impedindo o seu crescimento e invasão adequada. Alguns estudos já demonstraram a elevação de TNF-a sanguíneo em mulheres com história de aborto de repetição e infertilidade.

A IL-10 é conhecida por suprimir a resposta Th1 e a produção de suas citocinas. A diminuição na produção de IL-10 e IL-4 pelas células deciduais já foram observadas em mulheres com aborto de repetição.
Se for definido que, nas mulheres com história de AER e infertilidade, ocorre um predomínio da resposta Th1 em relação a Th2, haverá um maior número de casos com diagnóstico preciso. O desafio passaria a ser a descoberta de uma maneira de reverter essa relação, Th1 / Th2, a favor de uma resposta Th2. Já se observou que tratamentos como imunoterapia com leucócitos e infusão endovenosa de imunoglobulina diminuem a citotoxicidade e o nível de células NK, e recentes trabalhos já estudam o efeito da imunoterapia com leucócitos no restabelecimento da relação Th1 / Th2, com predominância de Th2, em pacientes com história de aborto de repetição. Especulações são feitas sobre o uso de drogas anti-interleucinas no tratamento dessas pacientes, tais como drogas anti- TNF-a, já utilizadas no tratamento da artrite reumatóide. Em breve, uma simples dosagem de interleucinas poderá prever o futuro gestacional, bem como servir de parâmetro de controle de tratamento para AER e infertilidade.

Muitos esclarecimentos ainda se fazem necessários, mas, atualmente, em nosso meio, já é possível a investigação e tratamento das pacientes com história de aborto recorrente e infertilidade.

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