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Fatores de risco para tromboembolismo na gestação

Marcelo Borges Cavalcante
Carlos Augusto Alencar Júnior
Francisco Manuelito Lima de AlmeidaMestrado em Tocoginecologia - Universidade Federal do Ceará.

INTRODUÇÃO
Fenômenos tromboembólicos, destacando-se trombose venosa profunda (TVP) e embolia pulmonar (EP), fazem parte, em grande parcela, das causas de mortalidade materna nos países em desenvolvimento e, proporcionalmente, nos desenvolvidos. A incidência exata de tais episódios trombóticos é desconhecida, devido à falta de métodos clínicos e complementares objetivos para o diagnóstico. Por exemplo, cerca de dois terços dos casos de TVP diagnosticados clinicamente irão utilizar terapia anticoagulante desnecessariamente. Porém, o diagnóstico e o estabelecimento de uma terapêutica adequada são de grande importância, pois quando corretamente diagnosticada e tratada os riscos de embolia pulmonar e mortalidade materna diminuem em 3,2 e 18 vezes, respectivamente (Clark et al, 2001).

Atualmente, ainda é aceita a formulação de Virchow, relatada em 1856, onde ele descrevia as três principais causas de trombose: 1) estase sanguínea, 2) mudanças na parede do vaso sanguíneo e 3) alteração nos componentes sanguíneos. Durante o período gravídico-puerperal podemos caracterizar a formulação de Virchow: 1) a estase venosa está presente, principalmente em membros inferiores, devido à compressão do útero sobre os vasos pélvicos, 2) mudanças na parede dos vasos se observam, com maior frequência, no terceiro período do parto e 3) um “estado de hipercoagulabilidade” devido às alterações nos fatores da coagulação e de trombólise.

Os fatores de risco para trombose podem ser adquiridos ou hereditários. Entre os adquiridos destacam-se: períodos de imobilização, cirurgias, trauma, gravidez, puerpério, síndrome antifosfolípide, doença maligna e hormônios femininos. Entre os hereditários, as trombofilias genéticas estão sendo bastante estudadas.

HEMOSTASIA NORMAL E SUAS ALTERAÇÕES NA GESTAÇÃO
A manutenção do fluxo sanguíneo normal na rede vascular é um mecanismo fisiológico complexo, decorrente da interação de diversos elementos: paredes vasculares, plaquetas e moléculas solúveis nas imediações de lesões traumáticas. Após uma lesão vascular, o sistema hemostático do indivíduo é ativado com o objetivo de fechar a falha desse vaso, mas mantendo a sua permeabilidade. Diferentes processos estão envolvidos, resumidamente: 1) vasoconstrição, 2) formação de uma rolha de plaquetas, 3) formação de uma “malha” estável devido aos fatores de coagulação, 4) prevenção da propagação do coágulo, 5) manutenção da permeabilidade do vaso e 6) remodelagem e decomposição do coágulo (Clark et al, 2001).
A cascata de coagulação, uma parte do processo acima descrito, é composta por fatores coagulantes (sistema de coagulação) e anticoagulantes/trombolíticos (sistema fibrinolítico). Apesar da cascata de coagulação apresentar duas vias de ativação (intrínseca e extrínseca), com alguns fatores distintos, existe uma etapa comum, com desfecho único, formação de fibrina a partir de fibrinogênio, responsável pela estabilização do coágulo. Simultaneamente, os fatores anticoagulantes (proteína C, S, antitrombina III, PAIx – Inibidor do Plasminogênio Ativado) agem impedindo a oclusão vascular e propagação do trombo. (figura 1).

Durante o período gestacional observa-se uma alteração dos componentes da cascata de coagulação. O fibrinogênio, precursor da fibrina, apresenta uma elevação de sua concentração em cerca de 50%, pré-gestacional de 200-400mg/dl, gravídico de 300-600mg/dl. Outros fatores que apresentam aumento em seus níveis plasmáticos são: fatores VII, VIII, IX e X. Mesmo ocorrendo elevação do plasminogênio, a fibrinólise está diminuída devido ao aumento nos níveis do inibidor do plasminogênio ativado (PAIx). Assim, a adaptação da hemostasia durante o ciclo gravídico-puerperal possui uma tendência à trombose, mais observada próximo ao termo e no pós-parto, com o intuito de diminuir as perdas sanguíneas.

INCIDÊNCIA
A real incidência de fenômenos tromboembólicos, TVP e EP, durante a gestação não é conhecida. Existem diferentes fatores que influenciam sua determinação: período gestacional, tipo de avaliação realizada (clínica, ecográfica, cintilográfica), além de outros fatores de risco associados. Apesar disso, os trabalhos revelam incidência variando de 3 a 20 casos por 10.000 gestações (Rutherford et al, 1991; Chan et al, 2001; Lindquist et al).

Rutherford et al (1991) diagnosticaram, no período de 1978 a 1988, 93 casos de TVP e/ou EP entre 169.776 nascidos vivos, uma incidência de 5,4/10.000. Macklon & Greer (1996) publicaram incidência de TVP entre gestantes escocesas menor de 35 e maior de 35 anos, de 6,15/10.000 e 12,16/10.000, respectivamente. No pós-parto se observou 3,04/10.000 e 7,2/10.000 nascidos vivos, respectivamente. O número de novos casos de EP foi de 1,08/10.000 e 4,05/10.000, respectivamente. Ambos os grupos apresentaram maior risco quando submetidas à cesárea de urgência, se comparada à cesárea eletiva e parto vaginal. Lindqvist et al (1999), reportaram incidência de tromboembolismo venoso entre gestantes suecas de 13/10.000. Chan et al (2001) publicaram a ocorrência de 32 casos de doença tromboembólica, em um total de 16.993 partos, incidência de 18,8/10.000, sendo 02 casos de embolia pulmonar.

FATORES DE RISCO
A gravidez, isoladamente, já é considerada como sendo um importante fator de risco para fenômenos tromboembólicos, com risco relativo em torno de 5. A presença de outros fatores durante a gestação pode elevar esse risco consideravelmente. Vários são estudados, dentre eles destacam-se: idade da gestante, origem étnica, tabagismo, período da gestação, índice de massa corpórea, pré-eclâmpsia, parto cesáreo, antecedente pessoal ou familiar de trombose (Lindqvist et al, 2002a; Toglia & Nolan, 1997; Gates et al, 2000).

Alguns autores, como Macklon & Greer, demonstraram risco elevado de tromboembolismo nas gestantes com idade maior que 35 anos. Chan et al (2001) encontraram uma diferença de idade materna significativa entre os casos de tromboembolismo quando comparados aos controles, 34,6 + 4,4 vs 29,6 + 5,3 anos (p<0,01).

Em relação ao período gestacional, grande parte dos trabalhos relata maior incidência no período anteparto, Rutherford et al 1991, Lindqvist et al 1999 e Weiss & Bernstein 2000 descreveram que 75%, 51% e 90% dos seus casos foram diagnosticados durante a gravidez, respectivamente. Dos observados durante a gestação há maior incidência nos primeiro e terceiro trimestres. Porém, Chan et al (2001) referiram que 75% dos seus casos ocorreram no período pós-parto, principalmente em pacientes pós-cesárea.

Trabalhos recentes destacam vários outros fatores que, em associação à gravidez, aumentam consideravelmente o perigo de fenômenos tromboembólicos, com risco relativo variável (tabela 1). Lindqvist et al (2002b) avaliaram em períodos gestacionais distintos, anteparto e pós-parto. Isoladamente os que apresentaram maior risco relativo foram à resistência à proteína C ativada e o parto cesáreo.

A resistência à proteína C ativada é a desordem trombofílica hereditária mais comum, causada principalmente pela presença do Fator V de Leiden, em cerca de 95% dos casos. Em 1993, Dahlback et al, na cidade de Leiden - Alemanha, descreveram uma mutação no gene que codifica o Fator V da cascata de coagulação. O gene que sofre a mutação, localizado no cromossomo 1, promove uma alteração no Fator V tornando-o mais resistente à ação da proteína C (anticoagulante natural). O Fator V, com tal alteração, foi denominado Fator V de Leiden. Sua prevalência, na população geral, é muito variável, por volta de 3 a 7% (indivíduos heterozigotos) e em torno de 1% (homozigotos), dependendo da etnia. É encontrado em cerca de 20 a 40% dos pacientes com história de trombose venosa, sendo a maior causa associada com o uso de anticoncepcional. Está presente em até 60% das tromboses venosas no período gestacional (Rosendaal, 1999; Girling & Swiet, 1998).

Antitrombina III é um anticoagulante natural que age inibindo a trombina e os fatores IX, X, XI e XII ativados (coagulantes) da cascata de coagulação. Sua deficiência foi inicialmente descrita em 1965 e pode ser causada por mais de 80 diferentes mutações, em sua grande maioria autossômicas dominantes. Tais mutações podem promover alterações quantitativas e/ou qualitativas, por exemplo: tipo I, a mais comum, provoca modificações quantitativas e qualitativas, enquanto o tipo II somente qualitativas. Sua prevalência gira em torno de 1:600 a 1:5.000 e é a trombofilia que apresenta maior risco para trombose, mesmo quando heterozigota. Até 70% das pacientes com deficiência de antitrombina III irão apresentar trombose venosa durante a gestação, comparado com 10 a 19% com deficiência de proteína C e S e cerca de 28% das com resistência à proteína C ativada. Outras trombofilias hereditárias, como mutação da Metilinotetrahidrofolato Redutase e mutação do gene da Protrombina, merecem destaque, bem como a síndrome anti-fosfolípide, uma trombofilia adquirida (Girling & Swiet, 1998; Kutteh et al, 1999).

Weiss & Bernstein, em 2000, publicaram estudo caso-controle, retrospectivo, onde determinaram o risco individual com escores, definindo como pacientes de risco aquelas com pontuação maior que 2. Os pontos foram dados aos seguintes fatores de risco, quando presentes: paciente com história de trombose venosa profunda ou embolia pulmonar prévia recebia 4 pontos e pela presença de cada um dos demais fatores a seguir descritos a paciente adquiria 1 ponto, eram eles: idade > 35 anos, parto cesáreo, índice de massa corpórea >29kg/m2, presença de infecção, uso de contraceptivo oral no pós-parto, tipo sanguíneo não-O, história prévia de cirurgia pélvica ou abdominal, fraturas, trauma, repouso prolongado no leito, patologias crônicas e história familiar ou pessoal de trombofilias hereditárias. Usando esse ponto de corte a sensibilidade foi de 21%, especificidade 95% e valores preditivos positivo e negativo de 57% e 78%, respectivamente (tabela 2).

Lindqvist et al, em 2002a, estabeleceram um modelo para definir o risco individual de tromboembolismo durante a gestação e no período pós-parto. Através de uma combinação entre os diferentes fatores de risco questionados à paciente (veja tabela 1), é definido a sua chance de ter um fenômeno tromboembólico pré e pós-parto. Tal cálculo está disponível na internet no endereço http://www.riskpreg.com (figura 2). Resta agora, definir um ponto de corte para ser indicada a terapia profilática com heparina, no período gravídico-puerperal.

Após a detecção dos fatores de risco, cabe agora indicar ou não uma terapêutica profilática para os fenômenos tromboembólicos durante o período gravídico-puerperal. Em algumas pacientes é indicada de rotina a profilaxia com heparina, tais como: história de trombose venosa profunda prévia, recorrente ou não, e presença de trombofilias hereditárias, como, por exemplo: deficiência de antitrombina III, proteína C, S. Em estudos recentes, vários autores determinam o risco individual através de escores, de acordo com o fator presente.

Como demonstrado, o risco de tromboembolismo durante a gestação e no pós-parto pode ser estimado, porém necessita de mais estudos para se determinar as indicações de profilaxia medicamentosa, baseada nessa predição. Deve-se ter cautela no uso do arsenal profilático. Heparina não-fracionada, utilizada por longo período, propicia efeitos colaterais como: osteoporose, trombocitopenia (1 a 2% dos casos) e sangramento (2%). Com o aumento na prescrição das novas formulações de heparina de baixo peso molecular essas complicações estão diminuindo.

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